Złośliwe nowotwory mózgu zmienione w łagodne
Po lewej typowy glejak złośliwy w mózgu myszy. Po prawej glejak u innej myszy, przekształcony w formę łagodną. Źródło: Instytut Nenckiego
Komórki złośliwych nowotworów mózgu oszukują nasz układ odpornościowy tak skutecznie, że zaczyna on pracować na ich korzyść. Lecz kto mieczem wojuje, od miecza ginie. Naukowcy z Instytutu Nenckiego w Warszawie pokazali, jak można oszukać guzy mózgu i zamienić złośliwe glejaki w łagodne.
Grupa badawcza prof. dr hab. Bożeny Kamińskiej z Instytutu Biologii Doświadczalnej Polskiej Akademii Nauk im. M. Nenckiego w Warszawie opracowała – na razie w modelu zwierzęcym – metodę przekształcania złośliwych glejaków, nowotworów mózgu, w formy łagodne. Ponieważ komórki łagodnych glejaków są kontrolowane i czasem nawet eliminowane przez układ odpornościowy gospodarza, szanse przeżycia chorego zwierzęcia w istotnym stopniu wzrastają. Nowatorskie badania zostały sfinansowane przez Narodowe Centrum Nauki.
Układ nerwowy człowieka, w tym mózg, obok neuronów i komórek gleju zasiedlają komórki mikrogleju. Wspomagają one komórki nerwowe, ale pełnią też ważne funkcje ochronne, patrolując swoimi wypustkami otoczenie i usuwając uszkodzone lub niepotrzebne komórki. Jako makrofagi naszego układu odpornościowego zwalczają także obce bakterie, wirusy i komórki nowotworowe. Niestety, niekiedy się zdarza, że komórki glejowe same przekształcają się w nowotworowe. Powstają wtedy glejaki, guzy mózgu, które mogą znacznie różnić się stopniem złośliwości. W odmianach łagodnych rokowania dla pacjentów są dość dobre, podczas gdy w przypadku glejaków złośliwych szanse przeżycia roku ma tylko niewielu pacjentów.
W 2007 roku grupa prof. Kamińskiej wykazała, że złośliwa odmiana glejaków potrafi „przeprogramować” znajdujące się w mózgu komórki odpornościowe mikrogleju, by zamiast zwalczać nowotwór wspomagały jego rozwój. W podobny sposób nowotwór zmieniał nawet komórki obronne napływające do mózgu (makrofagi obwodowe). Kilka lat zajęły badania nad zrozumieniem, jak nowotwór oszukuje układ obronny gospodarza i zmusza komórki mikrogleju, aby działały na jego rzecz i wspierały jego rozrost.
Wyniki prac innych grup badawczych wskazywały, że w przypadku raka piersi czynnikiem odpowiedzialnym za zmianę zachowania makrofagów jest białko CSF1, sterujące dojrzewaniem makrofagów. Naukowcy z Instytutu Nenckiego postawili pytanie, czy podobnej substancji nie wydzielają komórki złośliwych odmian glejaka?
Badania przeprowadzone w zespole prof. Kamińskiej wykazały, że glejaki nie produkują białka CSF1 i nie ma ono znaczącego wpływu na rozwój guza. Udało się jednak zaobserwować produkcję innego białka z tej samej rodziny, CSF2. W guzach łagodnych występowało ono w niewielkich ilościach, za to w bardzo dużych w odmianach złośliwych. Naukowcy postanowili więc sprawdzić, czy białko to rzeczywiście wpływa na inwazyjność nowotworu. Za pomocą opracowanych przez siebie narzędzi wyłączyli w komórkach glejaka gen odpowiedzialny za wytwarzanie białka CSF2.
„Stwierdziliśmy, że po wyłączeniu genu produkującego białko CSF2 komórki guza już nie przyciągają mikrogleju i nie są w stanie przekształcać jego komórek, by wspierały nowotwór. W tej sytuacji układ odpornościowy zaczyna pracować zgodnie z oczekiwaniami i złośliwy guz przekształca się w formę łagodną. Nie znika, ale w praktyce przestaje rosnąć”, mówi doktorantka Małgorzata Sielska z Instytutu Nenckiego.
Białko odpowiedzialne za „przeprogramowanie” odpowiedzi przeciwnowotworowej i wysoką inwazyjność glejaków występuje tylko w komórkach nowotworowych, praktycznie nie ma go w normalnym mózgu. Dlatego naukowcy z Instytutu Nenckiego przypuszczają, że nawet jeśli wytwarzający je gen zostanie wyłączony w całym mózgu, skutki odczuje tylko guz.
Prace badawcze nad przekształceniem złośliwych nowotworów mózgu w łagodne przeprowadzono na komórkach mysiego glejaka i opublikowano w czasopismie „Journal of Pathology”. Obecnie grupa prof. Kamińskiej sprawdziła skuteczność metody na komórkach glejaków złośliwych występujących u ludzi. Wstępne wyniki potwierdzają, że także w tym przypadku wyciszenie jednego genu w komórkach ludzkich glejaków rozwijających się w mózgu myszy prowadzi do wstrzymania wzrostu nowotworu. Stworzenie narzędzi do wyłączenia ekspresji tego genu, po skontruowaniu odpowiednikow nośników, umożliwi w przyszłości terapię genową u ludzi.
Zgromadzone dane pozwoliły grupie z Instytutu Nenckiego na opracowanie małych cząsteczek (krótkich peptydów), które nie dopuszczają do połączenia białka CSF2 (wydzielanego przez komórki nowotworowe) z właściwymi receptorami na komórkach mikrogleju. W ten sposób sygnał płynący z komórek nowotworowych zostaje zablokowany i nie dochodzi do „przeprogramowania” mikrogleju. Opracowane cząsteczki, wraz z odpowiednimi narzędziami genetycznymi, zostały objęte międzynarodowym patentem. Naukowcy podejmują teraz działania, by doprowadzić do testów przedklinicznych i badań klinicznych nowej metody.
Zaproponowane rozwiązanie to zalążek potencjalnych terapii wykorzystujących małe cząsteczki wyciszające ekspresję genu – krótkie peptydy lub (w przypadku terapii genowej) krótkie RNA. Czy metoda rzeczywiście okaże się skuteczna? O tym zadecydują dalsze badania i testy. Dla badaczy z Instytutu Nenckiego istotny jest fakt, że obecnie opatentowane cząsteczki celują tylko w jeden fragment szlaku sygnałowego między komórkami złośliwego guza a mikroglejem, gwarantują więc, że nie wpłyną na inne funkcje organizmu. Ponadto wykrycie tak ważnego szlaku sygnałowego oznacza, że można poszukiwać sposobów jego blokowania także w innych miejscach, co może być prostsze technicznie.
„Nasze prace mają charakter badawczy i przede wszystkim służą zrozumieniu, dlaczego nowotwór się rozwija i jak to robi. Prowadzimy je w znacznej części w modelach doświadczalnych, czyli na komórkach glejaków mysich lub ludzkich rosnących w myszach. Stąd do opracowania leków i terapii ograniczających inwazyjność glejaków u ludzi jeszcze bardzo daleka droga. Na szczęście już wiemy, w którą cząsteczkę warto celować”, podsumowuje prof. Kamińska.
Instytut Biologii Doświadczalnej im. M. Nenckiego Polskiej Akademii Nauk, utworzony w 1918 roku, jest największym nieuniwersyteckim ośrodkiem badań biologicznych w Polsce. Do priorytetowych dziedzin podejmowanych w Instytucie należą: neurobiologia, neurofizjologia, biologia i biochemia komórkowa oraz biologia molekularna – w skalach złożoności od organizmów tkankowych przez organelle komórkowe do białek i genów. W Instytucie działa 31 laboratoriów, m.in. nowoczesnej Mikroskopii Konfokalnej, Cytometrii Przepływowej i Skaningowej, Mikroskopii Elektronowej, Testów Behawioralnych i Elektrofizjologii. Instytut dysponuje nowoczesną aparaturą badawczą i zmodernizowaną zwierzętarnią, pozwalającą na hodowlę zwierząt laboratoryjnych, także transgenicznych, według najwyższych standardów. Poziom prac eksperymentalnych, publikacje i silne związki z nauką światową plasują Instytut wśród wiodących placówek biologicznych Europy.
Zaloguj się Logowanie